CD-Labor for Portale Hypertension und Fibrose bei Lebererkrankungen

Lebererkrankungen führen oft zu Vernarbung (Fibrose) und erhöhtem Pfortaderdruck (portale Hypertension) wodurch es zu schweren Komplikationen wie inneren Blutungen oder Bauchwasseransammlung (Aszites) kommen kann. In diesem CD-Labor wird die molekulare Biologie rund um das Enzym lösliche Guanylylcyclase (sGC) erforscht um neue therapeutische Strategien zur Verbesserung der Leberfunktion zu entwickeln.

Leberzirrhose ist das Endstadium chronischer Lebererkrankungen und führt zu hoher Morbidität und Mortalität. Schwere Komplikationen entwickeln sich in Folge von Lebergewebsvernarbung und erhöhtem Pfortaderdruck. Viele Lebererkrankungen, wie z.B. die nicht-alkoholische Fettleberentzündung (NASH), sind aktuell medikamentös nicht gut behandelbar. Die fortlaufende Leberschädigung führt zu Entzündungsreaktionen, Blutgefäßumbau und zu einer Anreicherung von Bindegewebe in der Leber. Die Blutgefäße der Leber, die sogenannten Sinusoide, verlieren ihre charakteristischen Öffnungen (Fenestrierung) in der innersten Wandschicht, wodurch der Gefäßwiderstand in der Leber deutlich ansteigt. Dies führt zur Entstehung von Pfortaderhochdruck (portale Hypertension) und in weiterer Folge zu Komplikationen, wie Krampfaderblutungen aus der Speiseröhre oder Aszites.

Im "Vienna Hepatic Experimental (HEPEX) Labor" an der Medizinischen Universität Wien werden moderne molekularbiologische Methoden, in vivo Modelle und klinische Expertise verknüpft. Die Zusammenarbeit von Grundlagenlabor, Tierlabor und tertiärem Versorgungsspital ermöglicht eine interdisziplinäre Forschung zur Charakterisierung von molekularen Mechanismen bei Lebererkrankungen.

Das Ziel dieses CD-Labors ist es, die Rolle der sGC bei portaler Hypertension und Leberfibrose zu erforschen. Bei Leberzirrhose entwickeln Blutgefäße eine ausgeprägte Dysfunktion. Diese veränderten Blutgefäße sind gegenüber gefäßerweiternden Substanzen wie Stickstoffmonoxid (NO) resistent. NO wird vom menschlichen Körper vor allem in Blutgefäßen (Endothel) selbst hergestellt. Wenn jedoch ein Mangel bzw. eine NO-Resistenz der Endothelzellen – wie bei Leberzirrhose – vorliegt, kommt es zu einer Engstellung der Blutgefäße in der Leber und somit zur Entwicklung eines Pfortaderhochdrucks. Die sGC ist aktuell der einzige Rezeptor für NO, welcher pharmakologisch beeinflusst werden kann. Das HEPEX-Labor hat in Tiermodellen mit Zirrhose gezeigt, dass eine Stimulation der sGC sowohl die portale Hypertension als auch die Leberfibrose verbessert. Ein antifibrotischer Effekt von sGC Agonisten wurde auch bei Fibrose-Erkrankungen der Haut, der Lunge und der Nieren nachgewiesen. Weiters fördern sGC Agonisten die Fettgewebsbräunung, reduzieren den Fettanteil in der Leber und die Insulinresistenz, was die sGC Agonisten auch zu einer möglichen Therapieoption bei NASH macht.

Im 1. Arbeitspaket beforscht das CD-Labor die molekulare und zelluläre Biologie der sGC, indem Expressionsmuster, zelluläre Lokalisierung und enzymatische Funktion im gesunden und im kranken Lebergewebe untersucht werden. In vitro werden die sGC Signalwege und Zusammenhänge mit pro-fibrotischen Signalwegen analysiert.

Im 2. Arbeitspaket werden in zirrhotischen Tiermodellen der Einfluss von verschiedenen sGC Stimulatoren bzw. Aktivatoren auf Leberfibrose, portale Hypertension und die Pharmakokinetik untersucht. Im Leberperfusionsmodell wird die intrahepatische Hämodynamik und Dosis-/Wirkungsbeziehung genau evaluiert. Mittels Telemetriesonden können Pfortaderdruck, arterieller Blutdruck, Herzschlag und Temperatur in Echtzeit über längere Zeiträume im nicht-narkotisierten Tier beobachtet werden.

Im 3. Arbeitspaket werden die extrahepatischen Effekte der sGC untersucht. Dies umfasst Effekte auf den Fettzellmetabolismus und die Insulinresistenz, die hepatische Enzephalopathie (Hirnfunktionseinschränkung bei Lebererkrankungen) sowie auf Nierenfunktion und Nierenperfusion.

Im 4. Arbeitspaket werden Biomarker der NO/sGC/cGMP Signaltransduktion bei Patienten mit Leberzirrhose, sowie bei Patienten, die den zugelassenen sGC Stimulator Riociguat in anderen Indikationen erhalten, analysiert. Diese Biomarker sollen helfen, die Zusammenhänge des NO/sGC/cGMP Signalwegs mit portaler Hypertension und Leberfibrose im Menschen besser zu verstehen und eine Rationale für neue Therapien für Patienten mit PHT und Leberfibrose zu entwickeln.