CD-Labor for CAR-T-Zellen der nächsten Generation

Die Immuntherapie mittels CAR-T-Zellen hat bei der Behandlung bestimmter Krebsformen bereits eine sehr hohe Wirksamkeit gezeigt. Auf ihr ruhen daher sehr große Erwartungen für die breite Anwendung in der Krebstherapie. Dieses CD-Labor erarbeitet das Grundlagenwissen, um die dringend gewünschte klinische Umsetzung von noch potenteren CAR-Strategien zu ermöglichen.

CAR-T-Zellen sind Zellen aus der regulären Immunabwehr (T-Zellen), welche mit chimären Antigenrezeptoren (CARs) ausgestattet wurden. Dadurch lassen sich T-Zellen gegen beliebige Oberflächenantigene von Krebszellen richten. Das große Potential der CAR-T-Zelltherapie zeigt sich in der Behandlung von malignen B-Zellerkrankungen, wie z.B. der akuten lymphatischen B-Zell-Leukämie. CAR-T-Zellen sind hier äußerst wirksam und seit 2017 klinisch zugelassen.

Für solide Tumore gibt es bisher jedoch keine vergleichbaren Erfolge. Das zentrale Problem ist hier, dass man einerseits die Wirksamkeit der CAR-T-Zellen weiter erhöhen muss, andererseits aber bereits jetzt lebensbedrohliche Nebenwirkungen hervorruft. Dies liegt erstens an der Tatsache, dass sich CAR-T-Zellen nach der Verabreichung vermehren und ihre Aktivität bisher nur ungenügend steuerbar ist. Vor allem liegt es aber daran, dass CAR-T-Zellen gesundes Gewebe angreifen, da tumorassoziierte Antigene grundsätzlich immer auch auf einem Teil gesunder Zellen vorkommen. Diese mangelnde Tumorspezifität und die mangelnde Kontrolle der T-Zellaktivierung verhindern bis heute die klinische Ausschöpfung des vollen Potentials der CAR-T-Zelltherapie.

Das Ziel dieses CD-Labors ist daher die Entwicklung neuer molekularer Werkzeuge, mit denen die Erkennung von gesundem Gewebe minimiert und gleichzeitig die Funktion von CAR-T-Zellen durch die Verabreichung von Medikamenten reversibel gesteuert werden kann. Die reversible Steuerung erfolgt über die Kontrolle der Interaktion von Proteinen durch kleine Moleküle. Um die Eignung im Menschen zu optimieren, werden diese kleinen Moleküle nach Verträglichkeit und pharmakologischen Eigenschaften ausgewählt. Diese neuartigen molekularen Schalter können nicht nur zur Regulierung der Funktion von CAR-T-Zellen verwendet werden, sondern eröffnen völlig neue Möglichkeiten beim Engineering von Zellen generell.

Zusätzlich soll die Erforschung und Entwicklung neuartiger CARs ermöglichen, dass die CAR-T-Zellen erst dann aktiviert werden, wenn sie mit Antigen A und B gleichzeitig interagieren (auf Tumorzellen), nicht aber, wenn nur eines der beiden Antigene vorhanden ist (auf gesunden Zellen). Wenn diese beiden Antigene also entsprechend ausgewählt werden, kann diese Abhängigkeit der gleichzeitigen Erkennung von zwei Antigenen die Tumorspezifität von CAR-T-Zelltherapien erheblich verbessern.

Die Entwicklung sichererer und wirksamerer CAR-T-Zellen ist an der Schnittstelle zwischen Immunologie und Protein-Engineering angesiedelt. Die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen der St. Anna Kinderkrebsforschung (CAR-T-Zellengineering) und Universität für Bodenkultur (Protein-Engineering) ist daher eine entscheidende Stärke dieses CD-Labors.