CD-Labor für Molekulare Stressforschung in der Peritonealdialyse

Der Körper reagiert auf zellschädigende Substanzen mit einer zytoprotektiven molekularen Stressantwort. Zugrundeliegende Mechanismen am Modell der Peritonealdialyse besser zu verstehen und positiv zu beeinflussen ist Ziel dieser Arbeit.

Die Peritonealdialyse ist eine Form der Dialyse, bei der eine Dialyseflüssigkeit über einen Katheter in die Bauchhöhle eingeführt wird. Das Peritoneum oder Bauchfell wird als Dialysemembran genutzt, und Stoffe, die bei Gesunden über den Harn ausgeschieden werden gelangen so in den Bauchraum und werden über den Katheter abgelassen.

Studien der Forschungsgruppe haben gezeigt, dass die in der Peritonealdialyse eingesetzten Dialyseflüssigkeiten nicht nur die Mesothelzellen des Bauchfells schädigen, sondern unmittelbar nach Kontakt mit diesem Stressor eine zytoprotektive Stressantwort als Schutzmechanismus ausgelöst wird. Diese fällt proportional zur Toxizität und somit der Bioinkompatibilität der Peritonealdialyseflüssigkeit aus.

Bei einer molekularen Stressantwort werden Routine-prozesse innerhalb der Zellen umgestellt, um dem Stressor adäquat begegnen zu können. So werden beispielsweise sogenannte Chaperone, z.B. Hitzeschockproteine (HSP), produziert. Das sind Proteine, welche anderen Proteinen helfen, bei Stress durch Toxine ihre Faltung und somit ihre Funktion zu bewahren. Bei Bedarf können Chaperone andere Proteine aber auch modifizieren, damit sie sich je nach Bedarf unterschiedliche Funktionen ausüben können.

Der durch die Peritonealdialyse verursachte Zellstress kommt jedoch in dieser Form in der Natur nicht vor und die Evolution hat den menschlichen Körper nicht darauf vorbereitet adäquat zu reagieren. Daher ist die zelluläre Stressantwort unzureichend und es kommt zu fehlgeleiteten Prozessen. Die im Rahmen der Stressantwort entstandenen neuen Proteine senden bei PD Patienten die falschen Signale. Ziel dieses Forschungsprojekts ist es daher zu untersuchen, wie man die Peritonealdialyse-flüssigkeit modifizieren kann, damit die zellulären Mechanismen unterstützt werden und wieder ordnungsgemäß funktionieren.

Die Peritonealdialyse, welche bei peritonealen Mesothelzellen regelmäßig und in vorhersagbarer Weise die immer gleichen Zellschäden hervorruft, ist ein optimales Modell, um die Mechanismen der zellulären Stressantwort zu erforschen und auf Hitzeschockproteinen basierende zytoprotektive Interventionen zu testen.

Glutamin zeigte in früheren Untersuchungen eine solche zytoprotektive Wirkung und seine Wirksamkeit und Verträglichkeit sind außerdem im Rahmen der Sonden- und Intravenösen-Ernährung von intensiv-pflichtigen Patienten gut untersucht. Klinisch wird es bereits in seiner stabileren Form als Alanyl-Glutamin eingesetzt. Als Zusatz zur Peritonealdialyseflüssigkeit soll Alanyl-Glutamin die molekulare Stressantwort des Körpers unterstützen. Um die Effekte des zugesetzten Alanyl-Glutamin zu verstehen, werden im Rahmen dieses CD-Labors neue Biomarker für von der Peritonealdialyseflüssigkeit verursachten schädlichen Mechanismen identifiziert und deren Vorhersagewert für den klinischen Einsatz validiert.

Zum anderen wird erforscht, aufgrund welcher molekularen Mechanismen die Dialyseflüssigkeit zytoprotektiv wirkt. Dieser Forschungsansatz konzentriert sich im ersten Schritt auf die Rolle der O-GlcNAcylierung bei der Wiederherstellung der adäquaten zellulären Stressantwort peritonealer Zellen, der involvierten Zielproteine und Signalwege. Weitere potenzielle Wirkmechanismen sind Gegenstand zukünftiger Untersuchungen.

Die Peritonealdialyse, als vom Patienten selbstständig durchgeführte Heimdialyse, ermöglicht Patienten, auch jenen die weit weg von einem Dialysezentrum leben, eine adäquate Nierenersatztherapie, die jedoch einer systemimmanenten Toxizität unterliegt und aufgrund einer Dysbalance zwischen dem Grad der Zellschädigung und der einsetzenden zellulären Stressantwort nicht uneingeschränkt fortgesetzt werden kann. Durch die Forschung dieses CD-Labors sollen die Mechanismen dieser Stressantwort aufgeklärt und Wege gefunden werden, sie zu unterstützen und somit eine langfristig verträgliche Heimdialyse zu ermöglichen.