CD-Labor für Aktivierung des immunogenen Zelltods bei Lungenkrebs

Krebszellen können vom körpereigenen Immunsystem eliminiert werden – unterstützt durch sogenannte Immun- oder Chemo-Immuntherapien. Bei vielen Patient*innen lässt sich das Tumorwachstum dadurch langfristig kontrollieren. Lungenkarzinome (NSCLC) sind jedoch besonders schwer zu behandeln, da sie äußerst effektiv darin sind, dieser Immunabwehr zu entgehen. Dies führt häufig innerhalb weniger Monate oder Jahre zu Rückfällen.

Das CD-Labor „Aktivierung immunogener Zellsterblichkeit bei Lungenkrebs“ (ARNICA = Activating Regulated Necrosis In CAncer) erforscht therapeutische Strategien, um Tumorzellen für das Immunsystem sichtbarer zu machen. Außerdem sollen Biomarker und Behandlungsstrategien identifiziert werden, die diesen Prozess unterstützen.

Die genomische Medizin untersucht, wie Gewebe genetische Veränderungen entwickeln, die die Entstehung von Krebs ermöglichen. Die zugrunde liegenden genetischen Veränderungen bei NSCLC sind bereits sehr detailliert beschrieben. Dennoch hat dieses umfassende molekulare Verständnis der Lungenkarzinome bisher nicht zu den erhofften deutlichen Verbesserungen der Behandlungsergebnisse geführt.

Bei einigen Formen von Lungenkrebs sind die Mutationen bekannt, die das Tumorwachstum antreiben. Es existieren zielgerichtete Therapien, die gegen diese sogenannten onkogenen Treibermutationen oder genetischen Fusionen – etwa in EGFR, ALK, RET, ROS oder KRAS – sehr wirksam sind. Während sich Tumoren mit ALK-, RET- oder ROS-Mutationen oft über viele Jahre kontrollieren lassen, sind diese Untergruppen äußerst selten. Die deutlich größere Zahl von Patient*innen mit z. B. EGFR- oder KRAS-Mutationen erleidet jedoch meist nach Monaten oder wenigen Jahren einen Rückfall. Noch schlechter ist die Prognose für Personen ohne nachweisbare onkogene Treibermutationen.

Immuntherapien haben die Behandlungsergebnisse zwar deutlich verbessert, liefern jedoch auch hier meist keine langfristige Tumorkontrolle. Verlässliche Biomarker zur Vorhersage des Therapieansprechens fehlen bislang. Die Expression des Proteins PD-L1 auf der Oberfläche von Tumorzellen hilft jedoch dabei, Patient*innen zu identifizieren, bei denen eine Immuntherapie vielversprechend ist. Lungenkrebszellen mit hoher PD-L1-Expression können Angriffen durch T-Zellen entkommen. Immuntherapien, wie z.B. PD-L1- oder PD-1-blockierende Antikörper, machen den Tumor für das Immunsystem wieder sichtbar. Je nach PD-L1-Expression und individuellen Faktoren kann das progressionsfreie Überleben um bis zu 12 Monate verbessert werden. Die Forschung dieses CD-Labors konzentriert sich darauf neue Behandlungsoptionen und Biomarker zu entdecken, die vorhersagen, welche NSCLC- Patient*innen besonders gut auf Immuntherapie ansprechen und wie sich die Therapiestrategien optimieren lassen.

Rückfälle stellen das größte Hindernis für das langfristige Überleben dar und werden hauptsächlich durch eine Umgehung der Immunantwort der sich rasch verändernden Tumorzellen verursacht. Dies verhindert eine dauerhafte Immunerkennung.

Immunogener Zelltod (ICD) ist eine besondere Form des programmierten Zelltods, bei der sterbende Zellen das Immunsystem aktiv alarmieren. Dieser Mechanismus ist in Tumorzellen oft unterdrückt und trägt zur Umgehung einer Immunantwort durch den Tumor bei. Die gezielte Aktivierung von ICD könnte daher die Immunerkennung von NSCLC deutlich verbessern. Durch Eingriffe in die Signalwege, die ICD regulieren, könnte die Erkennung und Zerstörung von Tumorzellen potenziell verstärkt werden. Voraussetzung dafür ist jedoch ein umfassenderes Verständnis der molekularen Mechanismen von ICD bei NSCLC – genau dies ist das Ziel dieses CD-Labors.