CD-Labor for Innovative Immuntherapeutika

Following the pathway of internalization of a bispecific mAb2 antibody molecule into tumor cells using confocal microscopy
Surface receptor staining of a tumor cell line before (left) and after (right) the treatment with a bispecific mAb2 molecule: evidence for efficient mediation of internalization
Antibodies are proteins composed of two heavy and two light chains. A characteristic unit of these multidomain proteins is the very stable conserved immunoglobulin fold

Auf Antikörpern basierende Therapeutika zählen zu den Hoffnungsträgern im Kampf gegen viele schwer zu behandelnde Krankheiten. Durch biochemische Verfahren sollen neuartige Moleküle mit erhöhter biologischer Wirksamkeit entwickelt werden.

 

Antikörper und auf Antikörpern basierende Wirkstoffe nützen die Fähigkeiten des Immunsystems, erkrankte Zellen, z.B. Tumorzellen oder Viren, von körpereigenen, gesunden Zellen zu unterscheiden und gezielt zum Absterben zu bringen. Neuartige Verfahren erlauben es, diese Antikörper mit zusätzlichen biologischen Wirkmechanismen auszustatten. An der Intensität, mit der heute an der Erforschung, Entwicklung und Optimierung solcher Moleküle gearbeitet wird, erkennt man das große Potential, das diesen Therapeutika beigemessen wird. Erste derartige Moleküle befinden sich heute in klinischer Erprobung bzw. sind bereits für den klinischen Einsatz zugelassen.

 

Das Ziel der Forschung dieses CD-Labors ist das Engineering von antikörperbasierten Molekülen mit optimierten biologischen Eigenschaften. Unter Engineering versteht man Design und Herstellung von mit spezifischen Eigenschaften ausgestatteten biologischen Molekülen, sodass beispielsweise therapeutische Antikörper nicht mehr von menschlichen Körper angegriffen werden. Antikörperengineering erfordert einen umfassenden und integralen wissenschaftlichen und technologischen Ansatz. Als Grundlage für die geplanten Arbeiten werden in einem ersten Schritt neuartige Bibliotheken von Antikörpern und Antikörperfragmenten als Quelle wertvoller Bindungsmoleküle angelegt. Darauf aufbauend werden durch computergestütze molekulare Modellierung Moleküle mit neuartigen Architekturen designt, die erkrankte Zielzellen nicht nur spezifisch erkennen und binden können, sondern auch um neuartige Funktionen erweitert sind. Solche Funktionen können erreicht werden, indem man Antikörper beispielsweise mit Zytostatika koppelt und somit toxische Stoffe punktgenau zu den Tumorzellen transportiert und dort zur Wirkung bringt. Durch andere Mechanismen kann ihre Spezifizität erhöht werden. Miniaturisierte Immunglobulin-Formate erlauben es, weitere Arme des Immunsystems, welche auf natürlichem Weg nicht durch Antikörper aktivierbar sind, zu rekrutieren.

 

Diese neuen Moleküle werden in geeigneten Displaysystemen – Systeme zur Erkennung und Evolution der Bindungseigenschaften und katalytischen Aktivität von Proteinen und Peptiden – auf ihre Bindungseigenschaften oder ihre katalytische Aktivität gescreent, ausgewählt und anschließend durch geeignete Expressionssysteme – biologische Systeme zur gezielten und kontrollierten Proteinbiosynthese – in der erforderlichen Qualität und Quantität hergestellt. Die detaillierte Charakterisierung und die Optimierung der strukturellen und physikochemischen Merkmale führt zu Molekülen deren biologische Eigenschaften in weiterer Folge zuerst in vitro und dann auch in vivo ausgetestet und validiert werden.

 

Diese Forschungsarbeit leistet durch die Entwicklung neuartiger Wirkstoffe zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, und Infektionserkrankungen, um nur die wichtigsten Erkrankungen zu nennen, einen wesentlichen Beitrag zur Lösung der großen gesundheitlichen Herausforderungen unserer Zeit.

Ribbon diagram of a novel designed miniaturized antibody-like fragment
Ribbon diagram of the C-terminal part of the CH3 domain of an IgG antibody with amino acid side chains as sticks

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